Neue Erkenntnisse zur Entstehung von Morbus Crohn

Morbus Crohn

Es gibt um die 400.000 Morbus Crohn-Erkrankungen in Deutschland, wobei Neuerkrankungen vermehrt bei Menschen ab 20 Jahren auftreten. Zu den Symptomen zählen anhaltender Durchfall und krampfende Bauchschmerzen. Trotz intensiver Forschungen ist die Ursache bisher nicht vollständig aufgeklärt. Jetzt gibt es aber neue Erkenntnisse.

Fehlfunktion durch erhöhtes Vorkommen zweier Proteine

Forscher der Universität Mainz untersuchten in Zusammenarbeit mit ihren Kollegen der Universität Erlangen-Nürnberg und München Darm-Biopsien mittels Fluoreszenzmikroskopie und fanden hierbei heraus, dass ein erhöhtes Vorkommen der Proteine sCYLD und SMAD7 im Darm in den entzündungsfördernden T-Zellen in Verbindung zu Morbus Crohn steht [1]. Durch die Wechselwirkung beider Proteine wird eine Fehlfunktion wesentlicher Immunzellen, wie zum Beispiel der entzündungshemmenden Wirkung von regulatorischen T-Zellen, ausgelöst. Hierfür spielt der TGF (transforming growth factor) beta-Signalweg eine bedeutende Rolle.

Morbus Crohn und Krebs Zusammenhang

Bei einem gesunden Menschen liegt SMAD7 nur in geringen Mengen vor. Erst bei schwerwiegenden Erkrankungen wie Morbus Crohn oder Krebs, wird mehr SMAD7 produziert. Als Gegenspieler des TGF-beta-Signalwegs, blockiert SMAD7 die Freisetzung des entzündungshemmenden Botenstoffs TGF-b1. Die Folge ist eine verstärkte Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen, welche letztendlich eine Darmentzündung auslösen [2].

Alternative Spleißformen von CYLD regulieren Transkriptionsfaktoren und Funktionen der Immunzellen. Außerdem vermittelt sCYLD die Ubiquitinierung von SMAD7 und verhindern auf diese Weise den TGF-beta-Signalweg, wodurch die Darmerkrankung gefördert wird.

Untersucht wurde die Expression von Spleißformen von CYLD in Dickdarmgeweben der Patienten und ihre Auswirkungen bei Mäusen. Nachdem man die T-Zellen aus den Mäusen isoliert hatte und mittels quantitativer Echtzeit-PCR analysiert hatte, wurde das Darmgewebe immunhistochemisch analysiert. Im Vergleich zu den Kontrollgeweben, wies der Dickdarm von Morbus Crohn-Patienten eine erhöhte Konzentration an sCYLD und SMAD7 auf. Durch die Inkubation der T-Zellen wurde die Produktion von sCYLD erhöht und die Gesamtlänge von CYLD verringert.

Neue Therapieansätze möglich

Das Forschungsergebnis belegt, dass nicht nur die Regulation des TGF-beta-Signalwegs über SMAD7 eine wichtige Rolle für die Behandlung spielt, sondern auch die Wechselwirkung von sCYLD mit SMAD7.

Daher können Therapieansätze in der Hemmung von Wechselwirkung beteiligter Proteine oder in der Verkürzung von CYLD zu sCYLD wirksam sein, um der Entstehung von sCYLD und damit der chronischen Entzündung von Morbus Crohn entgegenzuwirken.

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